Please use this identifier to cite or link to this item:
https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/52433
Type
PreprintCopyright
Open access
Collections
- PE - IAM - Preprint [18]
Metadata
Show full item record
SARS-COV-2 VOCS IMMUNE EVASION FROM PREVIOUSLY ELICITED NEUTRALIZING ANTIBODIES IS MAINLY DRIVEN BY LOWER CROSS-REACTIVITY DUE TO SPIKE RBD ELECTROSTATIC SURFACE CHANGES.
SARS-CoV-2
Fuga imune
Afinidades de ligação
Rede Genômica Fiocruz
GENOMAHCOV
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract in Portuguese
O rápido espalhamento das novas variantes do novo coronavírus SARS-CoV-2, como exemplificado pela alta prevalência da variante P.1 ainda nos dois primeiros meses após seu surgimento, junto a relatos de reinfecção causada por estas variantes, levanta para a ciência a questão de quais seriam os mecanismos por trás deste cenário. É de especial interesse para estas pesquisas o estudo das mutações no genoma das variantes — em particular, no gene da glicoproteína Spike (proteína S), que promove a entrada nas células humanas a partir da interação com a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (hACE2), molécula que atua como receptor do vírus. A capacidade de se ligar à hACE2 pode tornar-se maior ou menor de acordo com as alterações na estrutura da proteína S, que variam entre linhagens do SARS-CoV-2 e cada uma de suas variantes. Essas alterações na estrutura da proteína S podem também resultar em uma menor capacidade de anticorpos gerados em resposta a uma infecção — ou, possivelmente, mesmo após a vacinação — de se ligarem à proteína S e neutralizar a capacidade do vírus de causar infecção. A presente publicação — agora também disponível em sua versão revisada por pares — investiga estes dois possíveis efeitos das mutações da proteína S detectadas em variantes como a P.1, variantes da linhagem B.1.351 e a B.1.1.7: a de uma interação “mais forte” com o receptor hACE2 ou a de uma interação “mais fraca” com os anticorpos anti-proteína-S. No link do ChemRxiv ainda em estágio pre-print, antes da revisão por pesquisadores independentes, o artigo descreve uma série de experimentos feitos com modelagem computacional das moléculas envolvidas (hACE2, anticorpos e as diversas “versões” da proteína S, referentes a cada uma das variantes estudadas). Com base na simulação computacional da interação entre as moléculas, foi possível verificar que a alteração da estrutura da proteína S não teve efeitos marcantes na interação com o receptor hACE2. Por outro lado, ao simular a interação dos anticorpos gerados em resposta a linhagens iniciais do SARS-CoV-2 com a proteína S das novas variantes, foi possível ver que há uma diminuição na ligação entre as moléculas, um achado que aponta para um potencial de “escape” da resposta imune. Segundo essa hipótese, as novas variantes seriam mais eficazes em fugir da neutralização proporcionada por anticorpos, e este seria um mecanismo mais relevante para explicar seu rápido espalhamento pela população. É importante ressaltar que, baseados em algumas medidas de afinidade entre variações da proteína S e o receptor hACE2, outros grupos de pesquisa previamente sugeriram que o aumento da transmissibilidade estaria relacionado com uma maior afinidade entre a proteína viral e o receptor humano, em contraste com os resultados do presente estudo. Contudo, estes estudos não exploraram a interação das diferentes proteínas S com os anticorpos neutralizantes. O artigo aponta ainda a nova variante denominada P.3 como uma potencial Variante de Preocupação (VOC), tendo em vista que a maioria dos anticorpos analisados no estudo não foram capazes de se ligar eficientemente à proteína S desta linhagem nas simulações realizadas.
Abstract
Leveraging structural data and computer modelling techniques, we investigated the variation in the binding free-energy (𝛥𝛥𝐺) profile of VOCs and VOIs SARS-CoV-2 lineages with hACE2 and with a dataset of known human nAbs. In agreement with the available experimental data, our results show only a marginal impact of VOC RBD amino acid changes to hACE2 affinity. On the other hand, we found that VOCs RBDs have a significant unfavorable 𝛥𝛥𝐺 to nAbs that can be related to changes in the electrostatic potential surface profiles, hence identifying the molecular and thermodynamical components behind SARS-CoV-2 antibody evasion. In addition, our data suggests that a close attention should be given to lineage P.3, as it likely holds a high spreading potential in a human population with rising immunity. In summary, the current observed higher transmission of SARS-CoV-2 VOCs is likely associated with a partial or complete failure of the antibody recognition and neutralization in individuals previously exposed to SARS-CoV-2 non-VOC variants. These results have key implications on i. the basic understanding of VOCs emergence and maintenance; ii. on the rational design of antibody-based therapeutics; iii. vaccine efficacy and updates; and iv. may be exploited to rapidly screen immune scape worrisome lineages.
Keywords in Portuguese
COVID-19SARS-CoV-2
Fuga imune
Afinidades de ligação
Rede Genômica Fiocruz
GENOMAHCOV
Share