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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50392
QUIMIOCINAS E CITOCINAS COMO BIOMARCADORES DE ARTRALGIA CRÔNICA PÓS INFECÇÃO PELO VÍRUS CHIKUNGUNYA
Nascimento, Leile Camila Jacob | Date Issued:
2020
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: Nos últimos anos, o vírus chikungunya (CHIKV) foi responsável por vários surtos em todo o mundo e continua sendo um problema de saúde pública nas Américas e no Brasil. A infecção por CHIKV em humanos pode causar doença leve a moderada caracterizada por febre, erupção cutânea, mialgia e poliartralgia, entretanto, alguns pacientes desenvolvem poliartralgia crônica após infecção por CHIKV que pode durar de meses a anos. Embora seja objeto de vários estudos, a imunopatogênese da infecção pelo CHIKV não é totalmente compreendida. MÉTODOS: Este estudo avaliou o perfil de citocinas e quimiocinas séricas de pacientes infectados com CHIKV no estágio inicial da doença em comparação com pacientes com outras doenças febris agudas (OAFD) e controles saudáveis (CS), identificados durante um estudo de vigilância projetado para monitorar infecções por arbovírus entre pacientes com doenças febris agudas entre 2014 e 2016. Os níveis de biomarcadores séricos foram medidos por citometria de fluxo utilizando Cytometric Bead Array (CBA). Os níveis de biomarcadores de pacientes com infecção por CHIKV foram categorizados de acordo com a duração da artralgia (\2264 3 meses vs > 3 meses), diagnóstico concomitante de infecção por vírus da dengue (DENV), de acordo com o status de CHIKV IgM na amostra de fase aguda e número de dias de sintomas na coleta da amostra (1 vs 2-3 vs \22654). O último foi usado como um proxy para a cinética das citocinas durante a fase aguda da doença. RESULTADOS: Pacientes com infecção aguda por CHIKV com níveis estatisticamente mais altos de CXCL8, CCL2, CCL9, CCL5, CXCL10, IL-1\03B2, IL-6, IL-12 e IL-10 em comparação com HC. As quimiocinas CCL2, CCL5, CXCL10 também foram estatisticamente maiores na infecção por CHIKV em comparação com OADF. Os níveis de CXCL8 também foram maiores (p<0,05) em pacientes cuja artralgia durou > 3 meses em comparação com \2264 3 meses. As análises multivariadas indicaram ainda que CXCL8 e sexo feminino foram associados de forma independente a artralgia com duração > 3 meses. Não foi observada diferença estatística nos níveis de citocinas entre os pacientes CHIKV-positivos em relação à coinfecção por DENV. A detecção do CHIKV por RT-PCR e/ou soroconversão de IgM na amostra de fase aguda foi correlacionada com maior frequência de artralgia maiores níveis de IL-6, CXCL8, CCL2 E CXCL10. Pacientes com CHIKV e OAFD apresentaram proxy cinética de citocinas semelhantes para IL-1\03B2, IL-12, IFN-\03B3, IL-2 e IL-4, embora os níveis estivessem em menor magnitude para pacientes com CHIKV. A análise de assinatura de biomarcadores corroborou com esses achados. CONCLUSÃO: De modo geral, foi encontrado um perfil de quimocinas e citocinas Th1 nos pacientes com CHIKV, independentemente dos dias de sintomas. A caracterização clínica dos pacientes com infeção por CHIKV foi, como esperado, diferencial em relação ao grupo controle com ODFA. Na comparação por dia de início dos sintomas foi observado aumento de biomarcadores pró-inflamatórios já no primeiro dia de sintoma em comparação ao controle com ODFA e CS. Pacientes com artralgia persistente (>3 meses) apresentaram diferenças nas características clínicas e nos níveis e perfil de biomarcadores. Juntos, esses achados trazem importantes aspectos imunológicos que podem ser úteis como ferramentas para a compreensão da imunopatogênese da infecção por CHIKV.
Abstract
INTRODUCTION: In recent years, chikungunya virus (CHIKV) has been responsible for several outbreaks worldwide, and remains a public health issue in Americas and Brazil. CHIKV infection in humans can cause mild to moderate illness characterized by fever, rash, myalgia and polyarthralgia, however, some patients develop chronic polyarthralgia post CHIKV infection that may last from months to years. Although the subject of various studies, the immunopathogenesis of CHIKV infection is not fully understood. METHOD: This study evaluated serum cytokine and chemokine profile of CHIKV-infected patients at the initial stage of the disease compared to patients with other acute febrile diseases (OAFD) and healthy controls (HC), identified during surveillance designed to monitor arboviral infections among acute febrile patients between 2014 and 2016. Serum biomarkes were measured by flow citometry using Cytometric Bead Array (CBA). Biomarkers levels of patients with CHIKV infection were further categorized according to: duration of arthralgia (\2264 3 months vs >3 months); concommitant diagnostic of dengue virus (DENV) infection; according to CHIKV IgM status at acute-phase sample; and number of days of symptoms at sample collection (1 vs 2-3 vs \22654). The last was used as a proxy for the cytokine kinetics during the acute phase of disease. RESULTS: Patients with acute CHIKV infection with statistically higher levels of CXCL8, CCL2, CCL9, CCL5, CXCL10, IL-1\03B2, IL-6, IL-12 and IL-10 as compared to HC. The chemokines CCL2, CCL5 and CXCL10 were also statistically higher in CHIKV infection compared to OADF. CXCL8 levels were also higher (p<0.05) in patients whose arthralgia lasted >3 months compared \22643 months. Multivariable analyses further indicated that CXCL8 and female sex were associated with arthralgia lasting >3 months. No statistical difference in the cytokine levels was observed between CHIKV-positive patients regarding DENV co-infection. The detection of CHIKV by RT-PCR and/or IgM seroconversion in the acute phase sample was correlated with a higher frequency of arthralgia, higher levels of IL-6, CXCL8, CCL2 AND CXCL10. Patients with CHIKV and OAFD presented similar cytokine kinetics proxy for IL-1\03B2, IL-12, IFN-\03B3, IL-2, and IL-4, although the levels were in lower magnitude for CHIKV patients. Biomarker signature analysis further corroborates these findings. CONCLUSION: In general, a Th1 profile of chemokines and cytokines was found in patients with CHIKV infection regardless of the days of symptoms. The clinical characterization of patients with CHIKV infection was, as expected, different from the control group with ODFA. In the comparison by days of symptoms onset, an increase in pro-inflammatory biomarkers was observed on the first day of symptom compared to control groups with ODFA and CS. In patients with persistent arthralgia (> 3 months) were observed differences in clinical characteristics and in the levels and profile of biomarkers. Together, these findings bring important immunological aspects that can be useful as tools for understanding the immunopathogenesis of CHIKV infection.
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