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2123-12-31
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CARACTERIZAÇÃO DE MARCADORES GENÉTICOS RELACIONADOS À IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA NO CONTEXTO DA INFECÇÃO PELO HIV-1 E/OU À TUBERCULOSE E SEU IMPACTO NA OCORRÊNCIA DA SÍNDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTRUÇÃO IMUNE (IRIS)
Tuberculose
Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune
Receptores Kir
Coinfecção
Sá, Nathalia Beatriz Ramos de | Date Issued:
2020
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
Atualmente, a tuberculose (TB) e a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) são as duas principais doenças infecciosas que levam ao óbito no mundo. A infecção pelo HIV-1 aumenta o risco de adoecimento por TB, sendo essa uma das mais frequentes doenças oportunistas. Em certos pacientes com TB e infectados pelo HIV-1 que recebem tratamento para os dois agravos, uma profunda reação patológica inflamatória pode surgir. Esse quadro patológico paradoxal é denominado síndrome inflamatória da reconstituição imune (IRIS). Os fatores associados ao risco da IRIS ainda não estão completamente compreendidos. No presente estudo, avaliamos a distribuição e o papel dos alelos HLA-B, HLA-C, genes KIR, pares KIR-HLA, de variantes de três genes do inflamassoma (NLRP3, CARD8 e IL1B) e citocinas relacionadas (IL-1\03B2, IL-18, IL33 e IL-6) na susceptibilidade e/ou proteção à coinfecção TB-HIV, com ocorrência ou não da IRIS, HIV, TB e controles saudáveis. O estudo foi retrospectivo e incluiu 162 pacientes acompanhados no período de 2006 a 2016 no Instituto Nacional de Infectologia (INI/FIOCRUZ) e no Hospital Geral de Nova Iguaçu (HGNI), Rio de Janeiro, Brasil. Na análise, considerando todos os grupos (G1: TB-HIV; G2: HIV+; G3: TB+; G4: controles saudáveis) com a TB como desfecho, o gene KIR2DS2 (P=0,04) foi associado a um risco aumentado para o desenvolvimento da TB, enquanto o alelo HLA-B*08 (P=0,03) e o sexo feminino (P=0,01) foram associados à proteção ao desenvolvimento da TB. A presença do alelo HLA-C*07 (P=0,04) e não carrear o gene KIR2DL3 (P=0,03) foram associados com a proteção ao desenvolvimento da TB em indivíduos infectados pelo HIV-1. Um risco aumentado para o desenvolvimento da IRIS foi associado com a contagem de linfócitos T CD8 \2264 500 células/mm3 (P=0,02); carrear o gene KIR2DS2 (P=0,03), carrear o alelo HLA-B*41 (P=0,03), carrear o par KIR2DS1+HLA-C2 (P=0,02); e não carrear os pares KIR2DL3+HLA-C1/C2 (P=0,03) e KIR2DL1+HLA-C1/C2 (P=0,03). Diferenças significativas nas concentrações plasmáticas das citocinas supracitadas e suas relações com SNPs em genes do inflamassoma foram observadas entre os grupos de indivíduos estudados. O genótipo A/T (P=0,03), o alelo T (P=0,03) e carrear o alelo T (P=0,03) no polimorfismo CARD8 rs2043211 foram associados ao não desenvolvimento da IRIS, enquanto que as concentrações plasmáticas da IL-33 foram ligeiramente mais altas entre os indivíduos TBHIV/IRIS (P=0,05). Esses resultados fornecem novas descrições de associações de genes da imunidade inata e adaptativa no contexto das duas doenças estudadas \2013 aids e TB \2013 e na fisiopatologia da TB-HIV/IRIS e, até onde sabemos, este é o primeiro estudo demonstrando uma associação entre alelos HLA, genes KIR, polimorfismo no gene CARD8 e níveis plasmáticos de IL-33 com o desenvolvimento da IRIS em indivíduos coinfectados com TB-HIV. O papel funcional de tais moléculas na patogênese da IRIS deve ser ainda demonstrado. Esses resultados contribuem para a discussão sobre o papel dos genes do hospedeiro e de citocinas relacionadas às vias de ativação dos inflamassomas na associação TB-HIV e na evolução para a IRIS, além de apontar potenciais marcadores genéticos que possam ser descritos como biomarcadores de prognóstico para a IRIS.
Abstract
Currently, tuberculosis (TB) and acquired immune deficiency syndrome (aids) are the two major infectious diseases that lead to death in the world. HIV infection increases the risk of TB illness, being one of the most frequent opportunistic diseases. In some patients with TB and HIV-1, which received treatment for the two diseases, a deep pathological inflammatory reaction can arise. This paradoxical pathological condition is called immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). The factors associated with the risk of IRIS are not yet completely understood. In the present study, we evaluated the distribution and role of the HLA-B alleles, HLA-C alleles, KIR genes, KIR-HLA pairs, and of variants of three inflammasome genes (NLRP3, CARD8 and IL1B) and related cytokines (IL-1\03B2, IL-18, IL-33 and IL-6) in susceptibility/protection to TB-HIV coinfection, with occurrence or not to IRIS, HIV, TB and, healthy controls. This study was retrospective and included 162 patients followed from 2006 to 2016 at National Institute of Infectious Diseases (INI/FIOCRUZ) and Nova Iguaçu General Hospital (HGNI), Rio de Janeiro, Brazil. In the analysis considering all groups (G1: TB-HIV; G2: HIV+; G3: TB+; G4: healthy controls) with TB as an outcome, the KIR2DS2 gene (P=0.04) was associated with increased risk for TB onset, whereas the HLA-B*08 allele (P=0.03) and the female gender (P=0.01) were associated with protection against TB onset. The presence of HLA-C*07 allele (P=0.04) and not carrying KIR2DL3 gene (P=0.03) were associated with protection against TB onset among HIV-1 infected individuals. An increased risk for IRIS onset was associated with having a CD8 T lymphocyte count \2264 500 cells/mm3 (P=0.02); carrying the KIR2DS2 gene (P=0.03), HLA-B*41 allele (P=0.03), and the KIR2DS1 + HLA-C2 pair (P=0.02); and not be a carrier of KIR2DL3 + HLA-C1/C2 pair (P=0.03) and the KIR2DL1 + HLA-C1/C2 (P=0.03) pair. Significant differences in the plasma cytokine levels above-mentioned and their relationships with some inflammasome SNPs were observed among the groups. The A/T genotype (P=0.03), the T allele (P=0.03), and the carrier-T (P=0.03) in the CARD8 rs2043211 polymorphism were associated with non-IRIS. At the same time, IL-33 plasma levels tended to be slightly higher among HIV/TB-IRIS individuals (P=0.05). These results provide new insights into associations of innate and adaptive immunity genes in the context of the two studied diseases \2013 aids and TB \2013 and in the pathophysiology of HIV/TB-IRIS. As of our knowledge, this is the first study demonstrating an association between HLA alleles, KIR genes, polymorphism in the CARD8 gene, and plasma levels of IL-33 with IRIS onset in TB-HIV coinfected individuals. The functional role of such molecules in the pathogenesis of IRIS has yet to be demonstrated. These results contribute to the discussion of the role of host genes and cytokines related to inflammasomes activation pathways in the TB-HIV association and the evolution to IRIS, and also indicate genetic markers that can be described as prognostic biomarkers for IRIS.
Keywords in Portuguese
HIV-1Tuberculose
Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune
Receptores Kir
Coinfecção
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