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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/49165
TINGENONE AND 22-HYDROXYTINGENONE TARGET OXIDATIVE STRESS THROUGH DOWNREGULATION OF THIOREDOXIN, LEADING TO DNA DOUBLE-STRAND BREAK AND JNK/P38-MEDIATED APOPTOSIS IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA HL-60 CELLS
Estresse oxidativo
Tioredoxina
Células HL-60
Apoptose
Author
Rodrigues, Ana Carolina Borges da Cruz
Bomfim, Larissa Mendes
Neves, Sara Parente
Soares, Milena Botelho Pereira
Dias, Rosane Borges
Valverde, Ludmila de Faro
Rocha, Clarissa Araújo Gurgel
Costa, Emmanoel Vilaça
Silva, Felipe Moura Araujo da
Gomes, Waldireny Rocha
Koolen, Hector Henrique Ferreira
Bezerra, Daniel Pereira
Bomfim, Larissa Mendes
Neves, Sara Parente
Soares, Milena Botelho Pereira
Dias, Rosane Borges
Valverde, Ludmila de Faro
Rocha, Clarissa Araújo Gurgel
Costa, Emmanoel Vilaça
Silva, Felipe Moura Araujo da
Gomes, Waldireny Rocha
Koolen, Hector Henrique Ferreira
Bezerra, Daniel Pereira
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI CIMATEC. Instituto SENAI de Sistemas Avançados de Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica e Clínica Integrada. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica e Clínica Integrada. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Química. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Química. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Saúde e Biotecnologia. Coari, AM, Brasil.
Universidade do Estado do Amazonas. Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação. Grupo de Pesquisa em Metabolômica e Espectrometria de Massas. Manaus, AM, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro Universitário SENAI CIMATEC. Instituto SENAI de Sistemas Avançados de Saúde. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica e Clínica Integrada. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Odontologia. Departamento de Propedêutica e Clínica Integrada. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Química. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Química. Manaus, AM, Brasil.
Universidade Federal do Amazonas. Instituto de Saúde e Biotecnologia. Coari, AM, Brasil.
Universidade do Estado do Amazonas. Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação. Grupo de Pesquisa em Metabolômica e Espectrometria de Massas. Manaus, AM, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract
Acute myeloid leukemia (AML) is the most lethal form of leukemia. Standard anti-AML treatment remains almost unchanged for decades. Tingenone (TG) and 22-hydroxytingenone (22-HTG) are quinonemethide triterpenes found in the Amazonian plant Salacia impressifolia (Celastraceae), with cytotoxic properties in different histological types of cancer cells. In the present work, we investigated the anti-AML action mechanism of TG and 22-HTG in the AML HL-60 cell line. Both compounds exhibited potent cytotoxicity in a panel of cancer cell lines. Mechanistic studies found that TG and 22-HTG reduced cell growth and caused the externalization of phosphatidylserine, the fragmentation of internucleosomal DNA and the loss of mitochondrial transmembrane potential in HL-60 cells. In addition, pre-incubation with Z-VAD(OMe)-FMK, a pan-caspase inhibitor, prevented TGand 22-HTG-induced apoptosis, indicating cell death by apoptosis via a caspase-dependent pathway. The analysis of the RNA transcripts of several genes indicated the interruption of the cellular antioxidant system, including the downregulation of thioredoxin, as a target for TG and 22-HTG. The application of N-acetyl-cysteine, an antioxidant, completely prevented apoptosis induced by TG and 22-HTG, indicating activation of the apoptosis pathway mediated by oxidative stress. Moreover, TG and 22-HTG induced DNA double-strand break and phosphorylation of JNK2 (T183/Y185) and p38α (T180/Y182), and co-incubation with SP 600125 (JNK/SAPK inhibitor) and PD 169316 (p38 MAPK inhibitor) partially prevented apoptosis induced by TG and 22-HTG. Together, these data indicate that TG and 22-HTG are new candidate for anti-AML therapy targeting thioredoxin.
Keywords in Portuguese
Leucemia mieloide agudaEstresse oxidativo
Tioredoxina
Células HL-60
Apoptose
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