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COMBINATION OF ANTIVIRAL DRUGS TO INHIBIT SARS-COV-2 POLYMERASE AND EXONUCLEASE AS POTENTIAL COVID-19 THERAPEUTICS
Combinação de drogas antivirais
Inibição
Polimerase e a exonuclease
Terapia potencial
COVID-19
Inhibit
SARS-CoV-2
Polymerase and Exonuclease
Potential COVID-19 Therapeutics
Author
Wang, Xuanting
Sacramento, Carolina Q.
Jockusch, Steffen
Chaves, Otávio Augusto
Tao, Chuanjuan
Rodrigues, Natalia Fintelman
Chien, Minchen
Temerozo, Jairo Ramos
Xaioxu, Li
Kumar, Shiv
Xie, Wei
Patel, Dinshaw J.
Meyer, Cindy
Garzia, Aitor
Tuschi, Thomas
Bozza, Patrícia Torres
Russo, James J.
Souza, Thiago Moreno L.
Ju, Jingyue
Sacramento, Carolina Q.
Jockusch, Steffen
Chaves, Otávio Augusto
Tao, Chuanjuan
Rodrigues, Natalia Fintelman
Chien, Minchen
Temerozo, Jairo Ramos
Xaioxu, Li
Kumar, Shiv
Xie, Wei
Patel, Dinshaw J.
Meyer, Cindy
Garzia, Aitor
Tuschi, Thomas
Bozza, Patrícia Torres
Russo, James J.
Souza, Thiago Moreno L.
Ju, Jingyue
Affilliation
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemistry, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.New York, NY, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027. USA. / Department of Molecular Pharmacology and Therapeutics, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemistry, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.New York, NY, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University. New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027. USA. / Department of Molecular Pharmacology and Therapeutics, Columbia University, New York, NY, USA.
Abstract
SARS-CoV-2 has an exonuclease-based proofreader, which removes nucleotide inhibitors such as
Remdesivir that are incorporated into the viral RNA during replication, reducing the efficacy of
these drugs for treating COVID-19. Combinations of inhibitors of both the viral RNA-dependent
RNA polymerase and the exonuclease could overcome this deficiency. Here we report the
identification of hepatitis C virus NS5A inhibitors Pibrentasvir and Ombitasvir as SARS-CoV-2
exonuclease inhibitors. In the presence of Pibrentasvir, RNAs terminated with the active forms of the
prodrugs Sofosbuvir, Remdesivir, Favipiravir, Molnupiravir and AT-527 were largely protected
from excision by the exonuclease, while in the absence of Pibrentasvir, there was rapid excision.
Due to its unique structure, Tenofovir-terminated RNA was highly resistant to exonuclease excision
even in the absence of Pibrentasvir. Viral cell culture studies also demonstrate significant synergy
using this combination strategy. This study supports the use of combination drugs that inhibit both
the SARS-CoV-2 polymerase and exonuclease for effective COVID-19 treatment.
Keywords in Portuguese
SARS-CoV-2Combinação de drogas antivirais
Inibição
Polimerase e a exonuclease
Terapia potencial
COVID-19
Keywords
Antiviral DrugsInhibit
SARS-CoV-2
Polymerase and Exonuclease
Potential COVID-19 Therapeutics
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