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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/47582
EFEITO DE PEQUENAS MOLÉCULAS SOBRE O FAVORECIMENTO DA AÇÃO DOS FATORES DE RESTRIÇÃO SOBRE A REPLICAÇÃO DO HIV-1 IN VITRO
Marttorelli, Andressa | Date Issued:
2018
Author
Advisor
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
O vírus da Imunodeficiência humana (HIV), agente etiológico da AIDS, infecta cerca de 32 milhões de pessoas no mundo. Este agente tem como principais alvos as células TCD4+, levando o indivíduo infectado a um estado de imunossupressão, tornando-o mais susceptível à infecções oportunistas. O tratamento geralmente utiliza diversas classes de drogas, no entanto, o surgimento de cepas de HIV-1 multi-resistentes, assim como a citotoxicidade destas drogas, motiva a busca por novos inibidores do HIV-1. Relatos recentes demonstraram que, através de estímulos específicos, fatores de restrição presentes nas células do próprio hospedeiro são capazes de inibir a replicação do HIV-1. São exemplos de fatores de restrição à replicação deste patógeno o A3G, Teterina e SAMHD1. Sendo assim, nosso estudo visa buscar novas moléculas que possam inibir a replicação do HIV-1, através do bloqueio da interação entre VIF e CBFß. Uma trigaem inicial foi, onde cerca de 500 moléculas tiveram seus efeitos inibitórios contra a TR do virus HIV-1 testadas. Cerca de dez moléculas foram selecionadas para dar continuidade ao estudo. O composto C1 se mostrou promissor, devido a sua baixa citotoxicidade e seu valor de IC50 próximo ao do controle Tenofovir.Em seguida, uma nova triagem foi realizada, dessa vez in silico. Foram selecionadas 14 moléculas que se mostraram promissoras, e posteriormente foram testadas in vitro. Os compostos C\20191 e C\201916 foram capazes de inibir em torno de 70% da replicação viral, comparável ao controle AZT na concentração de 50\03BCM. A partir de um ensaio específico para sabermos se nossos melhores compostos seriam capazes de inibir a replicação viral via VIF, três moléculas foram as mais promissoras, sendo elas a C\20192, C\20195, C\20199 e C\201912. Nosso trabalho mostra que o composto C1 é um potente inibidor da TR do HIV-1. Além disso, verificamos que as moléculas C\20192, C\20195, C\20199 e C\201912 bloqueiam a replicação do HIV-1, in vitro através da inibição de VIF, e consequentemente favorece a ação do A3G.
Abstract
The Human Immunodeficiency Virus (HIV), the etiological agent of AIDS, infects about 32 million people worldwide. This ingredient has as its main targets the TCD4 + cells, causing the individual to infect a state of immunosuppression, becoming more susceptible to opportunistic patients. The treatment of several classes of drugs, however, the emergence of multi-resistant HIV-1 strains, as well as the cytotoxicity of the drugs, motivates the search for new HIV-1 inhibitors. Recent reports have shown that, through specific stimuli, the correction factors present in the host's own cells are able to inhibit HIV-1 replication. Examples of binding factors for the replication of this pathogen are A3G, Teterin and SAMHD1. Thus, our study aims to search for new molecules that can inhibit HIV-1 replication, by blocking the interaction between FIV and CBFß. An initial screening was where about 500 molecules were infected by antibodies against an HIV-1 virus TR tested. About ten people were selected to continue the study. Compound C1 became promising because of its low cytotoxicity and its IC50 value close to the Tenofovir control. Then a further screening was performed, this time in silico. We selected 14 promising molecules, and were tested in vitro. The compounds C'1 and C'16 were able to inhibit the latency of 70% of viral replication, comparable to the control of AZT in the concentration of 50\03BCM. From a specific assay to become known as FIV, three molecules were most promising, being C\20192, C\20195, C\20199 and C\201912. Our work shows that C1 is a potent inhibitor of HIV-1 TR. In addition, C\20192, C\20195, C\20199 and C\201912 solutions block HIV-1 replication in vitro through inhibition of FIV, and consequently favor the action of A3G.
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