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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/46942
ETV4 PLAYS A ROLE ON THE PRIMARY EVENTS DURING THE ADENOMA-ADENOCARCINOMA PROGRESSION IN COLORECTAL CANCER
Author
Fonseca, Aline Simoneti
Ramão, Anelisa
Bürger, Matheus Carvalho
Souza, Jorge Estefano Santana de
Zanette, Dalila Lucíola
Molfetta, Greice Andreotti de
Araújo, Luiza Ferreira de
Bueno, Rafaela de Barros e Lima
Aguiar, Graziela Moura
Plaça, Jessica Rodrigues
Alves, Cleidson de Pádua
Santos, Anemari Ramos Dinarte dos
Vidal, Daniel Onofre
Silva, Gyl Eanes Barros
Panepucci, Rodrigo Alexandre
Peria, Fernanda Maris
Feres, Omar
Rocha, José Joaquim Ribeiro da
Zago, Marco Antonio
Silva Júnior, Wilson Araújo
Ramão, Anelisa
Bürger, Matheus Carvalho
Souza, Jorge Estefano Santana de
Zanette, Dalila Lucíola
Molfetta, Greice Andreotti de
Araújo, Luiza Ferreira de
Bueno, Rafaela de Barros e Lima
Aguiar, Graziela Moura
Plaça, Jessica Rodrigues
Alves, Cleidson de Pádua
Santos, Anemari Ramos Dinarte dos
Vidal, Daniel Onofre
Silva, Gyl Eanes Barros
Panepucci, Rodrigo Alexandre
Peria, Fernanda Maris
Feres, Omar
Rocha, José Joaquim Ribeiro da
Zago, Marco Antonio
Silva Júnior, Wilson Araújo
Affilliation
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe. Curitiba, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Laboratório de Ciências e Tecnologias Aplicadas em Saúde. Curitiba, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Hospital Universitário Presidente Dutra (HUUFMA). Laboratório de Imunofluorescência e Microscopia Eletrônica. São Luís, MA, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Clínica Médica. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Cirurgia e Anatomia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Cirurgia e Anatomia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Laboratório de Ciências e Tecnologias Aplicadas em Saúde. Curitiba, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Hospital Universitário Presidente Dutra (HUUFMA). Laboratório de Imunofluorescência e Microscopia Eletrônica. São Luís, MA, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Clínica Médica. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Cirurgia e Anatomia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Cirurgia e Anatomia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Genética. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Células Tronco e Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Terapia Celular. Ribeirão Preto, SP, Brasil. / Centro de Biologia de Sistemas Integrativos. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Abstract
Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancers worldwide; it is the fourth leading cause
of death in the world and the third in Brazil. Mutations in the APC, DCC, KRAS and TP53 genes have been associated with the progression of sporadic CRC, occurring at defined pathological stages of the tumor progression and consequently modulating several genes in the corresponding signaling pathways. Therefore, the identification of gene signatures that occur at each stage during the CRC progression is critical and can present an impact on the diagnosis and prognosis of the patient. In this study, our main goal was to determine these signatures, by evaluating the gene expression of paired colorectal adenoma and adenocarcinoma samples to identify novel genetic markers in association to the adenoma-adenocarcinoma stage transition.
As methods: ten paired adenoma and adenocarcinoma colorectal samples were subjected to microarray gene
expression analysis. In addition, mutations in APC, KRAS and TP53 genes were investigated by DNA sequencing in paired samples of adenoma, adenocarcinoma, normal tissue, and peripheral blood from ten patients. In the results, gene expression analysis revealed a signature of 689 differentially expressed genes (DEG) (fold-change> 2, p< 0.05), between the adenoma and adenocarcinoma paired samples analyzed. Gene pathway analysis using the 689 DEG identified important cancer pathways such as remodeling of the extracellular matrix and epithelialmesenchymal transition. Among these DEG, the ETV4 stood out as one of the most expressed in the adenocarcinoma samples, further confirmed in the adenocarcinoma set of samples from the TCGA database. Subsequent in vitro siRNA assays against ETV4 resulted in the decrease of cell proliferation, colony formation and cell migration in the HT29 and SW480 colorectal cell lines. DNA sequencing analysis revealed KRAS and TP53 gene pathogenic mutations, exclusively in the adenocarcinomas samples.
This way, our study identified a set of genes with high potential to be used as biomarkers in CRC, with a special
emphasis on the ETV4 gene, which demonstrated involvement in proliferation and migration.
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