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PHARMACOLOGICAL INHIBITION OF LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 (LSD1) INDUCES GLOBAL TRANSCRIPTIONAL DEREGULATION AND ULTRASTRUCTURAL ALTERATIONS THAT IMPAIR VIABILITY IN SCHISTOSOMA MANSONI
Lisina a desmetilase 1 (LSD1)
Desregulamentação transcriciona
Alterações ultraestruturais
Schistosoma mansoni
Schistosoma mansoni
Lysine-specific demethylase 1
Transcriptional deregulation
Ultrastructural alterations
Author
Coutinho Carneiro, Vitor
Silva, Isabel Caetano de Abreu da
Amaral, Murilo Sena
Pereira, Adriana S. A.
Silveira, Gilbert Oliveira
Pires, David da Silva
Almeida, Sergio Verjovski
Dekker, Frank J.
Rotili, Dante
Mai, Antonello
Torres, Eduardo José Lopes
Robaa, Dina
Sippl, Wolfgang
Pierce, Raymond J.
Borrello, M. Teresa
Ganesan, A.
Lancelot, Julien
Thiengo, Silvana
Fernandez, Monica Ammon
Vicentino, Amanda Roberta Revoredo
Mourão, Marina Moraes
Coelho, Fernanda Sales
Fantappié, Marcelo Rosado
Silva, Isabel Caetano de Abreu da
Amaral, Murilo Sena
Pereira, Adriana S. A.
Silveira, Gilbert Oliveira
Pires, David da Silva
Almeida, Sergio Verjovski
Dekker, Frank J.
Rotili, Dante
Mai, Antonello
Torres, Eduardo José Lopes
Robaa, Dina
Sippl, Wolfgang
Pierce, Raymond J.
Borrello, M. Teresa
Ganesan, A.
Lancelot, Julien
Thiengo, Silvana
Fernandez, Monica Ammon
Vicentino, Amanda Roberta Revoredo
Mourão, Marina Moraes
Coelho, Fernanda Sales
Fantappié, Marcelo Rosado
Affilliation
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / German Cancer Research Center. Division of Epigenetics. Heidelberg, Germany.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
University of Groningen. Department of Chemical and Pharmaceutical Biology. Antonius Deusinglaan, AV Groningen, Netherlands.
Sapienza University of Rome. Department of Drug Chemistry and Technologies. Rome, Italy.
Sapienza University of Rome. Department of Drug Chemistry and Technologies. Rome, Italy.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de Ciências Médicas. Laboratório de Helmintologia Romero Lascasas Porto. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Martin Luther University of Halle-Wittenberg. Institute of Pharmacy. Germany.
Martin Luther University of Halle-Wittenberg. Institute of Pharmacy. Germany.
Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1019—UMR 9017—CIIL—Centre d’Infection et d’Immunitè de Lille. Lille, France.
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Aix-Marseille Universite´ and Institut Paoli-Calmettes, Parc Scientifique et Technologique de Luminy, Marseille, France.
University of East Anglia. School of Pharmacy. Norwich NR4 7TJ, United Kingdom.
Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1019—UMR 9017—CIIL—Centre d’Infection et d’Immunitè de Lille. Lille, France.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Malacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Malacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacão Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Grupo de Helmintologia e Malacologia Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundacão Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Grupo de Helmintologia e Malacologia Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil.
Instituto Butantan. Laboratório de Parasitologia. São Paulo, SP, Brasil / Universidade de São Paulo. Instituto de Química. Departamento de Bioquímica. São Paulo, SP, Brasil.
University of Groningen. Department of Chemical and Pharmaceutical Biology. Antonius Deusinglaan, AV Groningen, Netherlands.
Sapienza University of Rome. Department of Drug Chemistry and Technologies. Rome, Italy.
Sapienza University of Rome. Department of Drug Chemistry and Technologies. Rome, Italy.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de Ciências Médicas. Laboratório de Helmintologia Romero Lascasas Porto. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Martin Luther University of Halle-Wittenberg. Institute of Pharmacy. Germany.
Martin Luther University of Halle-Wittenberg. Institute of Pharmacy. Germany.
Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1019—UMR 9017—CIIL—Centre d’Infection et d’Immunitè de Lille. Lille, France.
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Aix-Marseille Universite´ and Institut Paoli-Calmettes, Parc Scientifique et Technologique de Luminy, Marseille, France.
University of East Anglia. School of Pharmacy. Norwich NR4 7TJ, United Kingdom.
Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1019—UMR 9017—CIIL—Centre d’Infection et d’Immunitè de Lille. Lille, France.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Malacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Malacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacão Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Grupo de Helmintologia e Malacologia Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundacão Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Grupo de Helmintologia e Malacologia Médica. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Treatment and control of schistosomiasis still rely on only one effective drug, praziquantel (PZQ) and, due to mass treatment, the increasing risk of selecting for schistosome strains that are resistant to PZQ has alerted investigators to the urgent need to develop novel therapeutic strategies. The histone-modifying enzymes (HMEs) represent promising targets for the development of epigenetic drugs against Schistosoma mansoni. In the present study, we targeted the S. mansoni lysine-specific demethylase 1 (SmLSD1), a transcriptional corepressor, using a novel and selective synthetic inhibitor, MC3935, which was used to treat schistosomula and adult worms in vitro. By using cell viability assays and optical and electron microscopy, we showed that treatment with MC3935 affected parasite motility, egg-laying, tegument, and cellular organelle structures, culminating in the death of schistosomula and adult worms. In silico molecular modeling and docking analysis suggested that MC3935 binds to the catalytic pocket of SmLSD1. Western blot analysis revealed that MC3935 inhibited SmLSD1 demethylation activity of H3K4me1/2. Knockdown of SmLSD1 by RNAi recapitulated MC3935 phenotypes in adult worms. RNA-Seq analysis of MC3935-treated parasites revealed significant differences in gene expression related to critical biological processes. Collectively, our findings show that SmLSD1 is a promising drug target for the treatment of schistosomiasis and strongly support the further development and in vivo testing of selective schistosome LSD1 inhibitors.
Keywords in Portuguese
Inibição farmacológicaLisina a desmetilase 1 (LSD1)
Desregulamentação transcriciona
Alterações ultraestruturais
Schistosoma mansoni
Keywords
Pharmacological inhibitionSchistosoma mansoni
Lysine-specific demethylase 1
Transcriptional deregulation
Ultrastructural alterations
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