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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/33922
POTENCIAL ANTINEOPLÁSICO DA PLANTA SALACIA IMPRESSIFOLIA
Rodrigues, Ana Carolina Borges da Cruz | Date Issued:
2019
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract in Portuguese
Entre 5% a 10% dos casos de câncer de mama e ovário são de origem hereditária e estão associadas à presença de mutações germinativas em genes de predisposição, entre os quais se destacam BRCA1 e BRCA2. Mutações pontuais nestes genes são mais comuns, no entanto, alterações estruturais provocados por rearranjos genômicos podem explicar a ocorrência de casos de HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome) nos quais mutações não são detectadas por métodos convencionais, e portanto, não devem ser negligenciadas. OBJETIVO: Verificar a frequência de rearranjos genômicos em BRCA1 e BRCA2 em uma amostra de pacientes que atendam aos critérios de inclusão baseados nas diretrizes da NCCN (National Comprehensive Cancer Network) e ASCO (American Society of Clinical Oncology). METODOLOGIA: Foram selecionados 292 pacientes atendidos no Ambulatório de Oncogenética do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia, considerados elegíveis para triagem de rearranjos genômicos por meio da técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) entre 2008 e 2017. Além disso, a amostra foi caracterizada quanto aos dados clínicos, a história individual e/ou familiar de risco para câncer e ancestralidade. RESULTADOS: Os rearranjos genômicos, deleção dos exons 16-17 de BRCA1, duplicação do exon 5 de BRCA1, deleção dos exons 1-2 de BRCA1 e duplicação do exon 21 do BRCA2 foram encontradas em sete pacientes com diagnóstico de câncer de mama e/ou ovário com história pessoal e familiar de câncer sugestivo de HBOC. Os rearranjos del exons 16-17 e del exons 1-2 de BRCA1 já foram descritos na literatura como patogênicas. As outras mutações ainda não estão descritas, e estudos para determinação do efeito clínico e a caracterização molecular serão necessários. A frequência de rearranjos observada neste estudo foi de 2,4% e está de acordo com a frequência de outros estudos realizados no Brasil. Embora essa população tenha uma contribuição portuguesa relevante, a mutação fundadora portuguesa c.156_157insAlu em BRCA2 não foi encontrada. CONCLUSÕES: A recomendação de testes genéticos abrangentes para triagem de pequenas mutações, bem como de rearranjos genômicos em BRCA pode proporcionar um melhor desfecho nos prognósticos dos pacientes.
Abstract
Salacia impressifolia (Miers) A. C. Smith (family Celastraceae) is a traditional medicinal plant found in the Amazon Rainforest known as “miraruíra”, "cipó-miraruíra" or “panu” and is traditionally used to treat dengue, flu, inflammation, pain, diabetes, male impotency, renal affections, rheumatism and cancer. AIM: To investigate in vitro and in vivo antineoplastic potential of the plant S. impressifolia in experimental models. MATERIAL AND METHODS: The in vitro cytotoxic activity of extracts, fractions and quinonemethide triterpenes (22-hydroxytingenone, tingenone and pristimerin) from the stem bark of S. impressifolia bark in a small panel of cultured cell lines was determined. Subsequently, HL-60 human promyelocytic leukemia cells were incubated with tingenone (0.6 and 1.2μM), 22-hydroxyitingenone (1.2 and 2.4μM) and pristimerin (2.5 and 5μM), and the number of viable cells was determined by the trypan blue exclusion assay. Cell cycle analysis, mitochondrial transmembrane potential, labeling for annexin V/propidium iodide and quantification of reactive oxygen species were determined by flow cytometry. The in vivo antitumor activity of the ethyl acetate extract (EAE) and of its fraction (FEAE.3) from the stem bark of S. impressifolia was assessed in C.B-17 SCID mice engrafted with human promyelocytic leukemia HL-60 cells. RESULTS: The extract EAE, its fraction FEAE.3, and quinonemethide triterpenes exhibited potent cytotoxicity against cancer cell lines. HL-60 cells treated with tingenone, 22-hydroxyitingenone and pristimerine showed a reduction in the number of viable cells, increased internucleosomal DNA fragmentation, reduced mitochondrial transmembrane potential and increased phosphatidylserine outgrowth, suggesting induction of apoptotic cell death. The compounds did not induce an increase in the levels of reactive oxygen species. Moreover, extract EAE and its fraction FEAE.3 inhibited the in vivo development of HL-60 cells engrafted in C.B-17 SCID mice. Tumor mass inhibition rates were measured as 40.4 and 81.5% for the extract EAE (20 mg/kg) and for its fraction FEAE.3 (20 mg/kg), respectively. CONCLUSION: Ethyl acetate extract and its fraction from the stem bark of S. impressifolia exhibit in vitro and in vivo antineoplastic potential that can be attributed to their quinonemethide triterpenes. These data confirm the ethnopharmacological use
of this species and may contribute to the development of a novel anticancer herbal medicine.
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