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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23798
MODULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE LACTATO POR CÉLULAS DE SCHWANN INFECTADAS PELO MYCOBACTERIUM LEPRAE E SUA IMPLICAÇÃO NA NEUROPATIA HANSÊNICA
Vasconcelos, Karina Girardi do Carmo de | Date Issued:
2016
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
A hanseníase caracteriza-se como uma doença infectocontagiosa crônica, com grande potencial incapacitante, cujo agente etiológico é o Mycobacterium leprae. O bacilo é a única bactéria conhecida capaz de infectar o sistema nervoso periférico, afetando principalmente macrófagos e células de Schwann, gerando desmielinização segmentar e perda axonal. Acredita-se até o momento que a lesão do nervo é resultado da infecção do M. leprae ao parênquima neural, o que gera recrutamento de células polimorfonucleares e subsequente neurite. Muito tem se estudado sobre o metabolismo de células gliais no sistema nervoso central e, nos últimos anos, no sistema nervoso periférico. O lactato é um produto da glicólise anaeróbia e desempenha um papel importante no metabolismo axonal, sendo exportado pelas células de Schwann para os axônios através de transportadores específicos, onde é então metabolizado, representando a principal fonte de energia axonal. No presente estudo, foi observada a redução de liberação de lactato por células de Schwann infectadas pelo M. leprae e, apesar desta redução, as células infectadas superexpressaram os transportadores de monocarboxilatos (MCT). Além disso, a adição dos sobrenadantes de células de Schwann infectadas em culturas de neurônios primários demonstrou visível efeito neurotóxico Através do uso do 6-ANAM, inibidor específico da glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD), principal enzima da via das pentoses fosfato, constatamos que a liberação de lactato por células de Schwann infectadas é restaurada e a viabilidade do M. leprae diminui. Análises preliminares do fluxo de carbono demonstraram grande incorporação de carbono oriundo da via das pentoses fosfato em aminoácidos essenciais em células infectadas pelo bacilo. Por fim, a inibição da via das pentoses reverteu parcialmente o efeito neurotóxico presente nos meios condicionados por células de Schwann infectadas. Assim, a modulação do metabolismo energético da célula hospedeira pode representar um novo mecanismo de insulto axonal relacionado à infecção pelo M. leprae, sendo a via das pentoses fosfato uma rota extremamente importante para a viabilidade do bacilo, e por esse motivo, um alvo em potencial para o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas para o controle da Hanseníase e da neuropatia associada a esta doença
Abstract
Leprosy is characterized as a chronic infectious contagious disease with disabling potential, the etiologic agent of which is Mycobacterium leprae. The bacillus is the only bacterium capable of infecting the peripheral nervous system, mainly affecting macrophages and Schwann cells, generating segmental demyelination and axonal loss. Until now, the nerve damage is a result of M. leprae infection to the neural parenchyma, which leads to recruitment of polymorphonuclear cells and subsequent neuritis. Research in recent years has suggested that lactate from glial cells may be crucial for supporting axonal function. Lactate is a product of anaerobic glycolysis and plays an important role in axonal metabolism, being exported by the Schwann cells to the axons through specific transporters, where it\2019s then metabolized, representing the main source of axonal energy. In the present study, the reduction of lactate release by M. leprae-infected Schwann cells was observed and, despite this reduction, infected cells overexpressed monocarboxylate (MCT) transporters. In addition, addition of infected Schwann cell supernatants in cultures of primary neurons demonstrated a visible neurotoxic effect Through the use of 6-ANAM, a specific inhibitor of glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the main enzyme in the pentoses phosphate pathway, we found that lactate release by infected Schwann cells is restored and the viability of M. leprae decrease. Preliminary analyzes of the carbon flux have shown great incorporation of carbon from the phosphate pentose pathway into essential amino acids in cells infected by the bacillus. Finally, inhibition of the pentoses pathway partially reversed the neurotoxic effect present in media conditioned by infected Schwann cells. Thus, modulation of energy metabolism of the host cell may represent a new mechanism of axonal insult related to M. leprae infection, the phosphate pentoses pathway being an extremely important route for the viability of the bacillus, and therefore, a target in Potential for the development of new therapeutic tools for the control of leprosy and neuropathy associated with this disease
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