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Title: Estudo do papel das células de Kupffer na modulação dos citocromos P450 hepáticos por estímulos inflamatórios
Other Titles: Study of Role of Kupffer cells in the modulation of hepatic cytochromes P450 by inflammatory stimuli
Advisor: Paumgartten, Francisco José Roma
Authors: Alves, Paula Daniela Souza
Abstract: É conhecido que processos inflamatórios podem modular a expressão e atividade de enzimas CYPs. Não é claro, entretanto, o modo pelo qual estímulos inflamatórios regulam a expressão dessas enzimas. Neste trabalho investigamos a hipótese de que as células de Kupffer do fígado exerceriam um papel na modulação dos CYPs hepáticos em resposta à inflamação exacerbada ou sepse. O cloreto de gadolínio, é um inibidor seletivo das células de Kupffer, conhecido por atenuar o quadro de inflamação exacerbada, quando administradopreviamente ao estímulo inflamatório, em diferentes modelos animais. Alguns autores sugeriram que as células de Kupffer atuariam como intermediários na modulação da atividade de CYPs hepáticos desencadeada por estímulos inflamatórios. Há estudos que sugerem que a diminuição da população das células de Kupfferatenua ou elimina a regulação das CYPs hepáticas por estímulos inflamatórios.Além disso, estudos em culturas de hepatócitos in vitro, na ausência de células de Kupffer, tem constatado a regulação negativa da expressão de CYPs hepáticas após estimulação com LPS. Nessa linha, o objetivo deste presente trabalho é investigar o papel das células de Kupffer na regulação da atividade de enzimas hepáticas de biotransformação de xenobióticos (CYPs) após estimulação inflamatória com LPS. Para isso, os níveis séricos de transaminases, e a histopatologia foram empregados para avaliar o efeito do tratamento com diferentes doses de GdCl3sobre o tecido hepático.No experimento principal para investigar o papel das células de Kupffer, os ratos foram alocados ao acaso em quatro grupos. Foram quantificadosmarcadores bioquímicos no soro dos animais para evidenciar danos ao tecido hepático causados pelos tratamentos e realizado o exame histopatológico. Em seguida a atividade da CYP1A também foi analisada. (...)
Como conclusão os resultados indicaram que a imuno-estimulação com LPS causou danos ao tecido hepático (hepatócitos), efeito este inibido pelotratamentoprévio com GdCl3. Como o dano ao hepatócito causado por doses elevadas de LPS é em grande parte mediado pela ativação dos macrófagos residentes, este resultado constitui evidência indireta de que nesse grupo de ratos a população das células de Kupffer foi depletada e/ou teve sua atividade diminuída. O tratamento prévio com GdCl3 não alterou a regulação negativa da CYP1A hepática causada pela administração de LPS aos ratos Wistar fêmeas.
It is known that inflammatory processes may modulate the expression and activity of CYP enzymes. The mode by which inflammatory stimuli regulate CYP expression and activity, however, remains unclear. Kupffer cells are resident macrophages in the liver and thus play an important role in a systemic inflammatory process or in sepsis. Gadolinium chloride (GdCl3) has been reported to selectively kill an/or inhibit the activity of Kupffer cells. Along this line, it has also been described that Gd decreases exacerbated inflammatory responses when it is administered prior to inflammatory stimuli in various animal models.The role of Kupffer cells in the modulation of CYPs activity triggered by inflammatory stimuli, however, is not entirely clear in the literature. There are studies suggesting that a reduction in the population of Kupffer cells attenuates the down-regulation of hepatic CYPs induced by inflammatory stimuli. However, GdCl3 was also described to decrease liver CYP activity irrespective of whether it depletes or not Kupffer cells. Moreover, in vitro studies showed that LPS down-regulates the expression of CYP forms in hepatocyte cell lines in culture (in the absence of Kupffer cells). To investigate whether Kupffer cells play a role in the regulation of the activity of liver xenobiotic biotransformation enzymes (CYPs) by inflammatory stimulation with LPS. The activity of transaminases in the blood serum (a marker for liver injury) was determined and liver histopathology was evaluated in female Wistar rats. In a set of preliminary tests, rats were treated with different doses of GdCl3 or with LPS for selecting doses and euthanasia time in the main experiment. In the main study experimental groups. Treatment associated liver injury was evaluated by levels of transaminases and alkaline phosphatase in the blood serum and by liver histopathology examination. Activity of EROD (a marker for CYP1A activity) was also determined in the liver microsomal fraction. (...) ^ien
In conclusion theinhibition of hepatotoxic effect due to immune overstimulation with LPS by previously administered GdCl3 is consistent with the interpretation that treatment with Gd depleted Kupffer cells population and/or decreased their phagocytic activity. Since pretreatment with GdCl3 did not alter down-regulation of hepatic CYP1A caused by LPS administration to Wistar female rats these results are also consistent with the notion that down-regulation of liver CYP by LPS do not require the presence of functional Kupffer cells. (AU)^ien
DeCS: Macrófagos do Fígado/enzimologia
Sistema Enzimático do Citocromo P-450
Xenobióticos/metabolismo
Fígado/enzimologia
Issue Date: 2016
Citation: Alves, Paula Daniela Souza. Estudo do papel das células de Kupffer na modulação dos citocromos P450 hepáticos por estímulos inflamatórios. 2016. 68 f. Dissertação (Saúde Pública) - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Rio de Janeiro, 2016.
Place of defense: Rio de Janeiro
Defense institution: Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca
Appears in Collections:ENSP - Dissertações de Mestrado

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