Farmanguinhos - Dissertações de Mestradohttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/74632024-03-29T11:27:03Z2024-03-29T11:27:03ZAvaliação da incerteza da medição do teste de neutralização por redução de placa de lise (PRNT) de Febre AmarelaFerreira, Victor de Oliveira Silvahttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/480302021-07-07T05:01:33Z2018-01-01T00:00:00ZAvaliação da incerteza da medição do teste de neutralização por redução de placa de lise (PRNT) de Febre Amarela
Ferreira, Victor de Oliveira Silva
O ensaio de neutralização por redução de placas de lise em 96 orifícios (micro-PRNT) para o vírus de Febre Amarela é o método preconizado para a avaliação da resposta imune protetora após a vacinação, onde os seus resultados numéricos são classificados em negativos ou positivos, se estiverem abaixo ou acima da linha de corte de 794 mUI/mL, onde valores numéricos iguais ou próximos a linha de corte têm uma grande chance significativa de serem inconclusivos, este intervalo de incerteza é designado como "zona cinza". Neste trabalho, a incerteza foi determinada de maneira metrologicamente consistente para classificar os resultados como negativos, indeterminados ou positivos. Foram avaliados dados obtidos na validação, da calibração do soro in-house contra o soro de referência internacional e de outros estudos. A incerteza expandida, com um fator de abrangência de 95,45%, do ensaio micro- PRNT foi de ±0,41 log10 mUI/mL, onde foram considerados os maiores componentes avaliados. Considerando a linha de corte de 2,90 log10 mUI/mL, a zona cinza foi delineada entre 2,49 log10 mUI/mL a 3,31 log10 mUI/mL, equivalente a 309,03 mUI/mL a 2041,74 mUI/mL. A partir deste delineamento, um algoritmo decisório foi ilustrado por meio de um fluxograma em que, para os resultados com valores compreendidos dentro da zona cinza, é indicada a realização de três novos ensaios e caso, pelo menos dois apontarem resultados com a mesma classificação, o indivíduo deverá ser revacinado ou não. Obtendo-se como principal benefício, a segurança quanto à decisão de revacinação e uma avaliação mais criteriosa dos soros analisados.
2018-01-01T00:00:00ZSíntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculoseNery, Ana Carolyne Sombrahttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/480282021-07-08T05:01:17Z2019-01-01T00:00:00ZSíntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculose
Nery, Ana Carolyne Sombra
A tuberculose (TB), doença cujo agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis, é um grave problema de saúde mundial. No século vinte e um houve o ressurgimento de casos de TB, sendo a associação do Mycobacterium tuberculosis com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), no início da década de 1980, e o rápido desenvolvimento de cepas multirresistentes aos fármacos apontados como os principiais fatores para o aumento de casos desta doença. O surgimento dos primeiros casos de TDR-TB (totally drug-resistant tuberculosis ou tuberculose totalmente resistente) merece destaque, pois neste caso as cepas não são sensíveis a nenhum fármaco disponível para o tratamento desta doença. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e Ministério da Saúde demonstram a necessidade de se desenvolver novas substâncias com atividade antimicobacteriana capazes de apresentar maior eficácia, menores efeitos adversos e um tempo de administração reduzido. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese de uma série de substâncias contendo os heterociclos pirazina e benzilpiperazina com potencial atividade antimicobacteriana. Primeiramente foi realizada a redução de benzaldeídos p-substituídos com borohidreto de sódio em etanol, seguida da cloração utilizando cloreto de tionila em diclorometano. A reação dos cloretos com o monocloridrato de piperazina em etanol forneceu os intermediários-chave benzilpiperazínicos, na forma de sal. As benzilpiperazinas na forma de base livre foram obtidas previamente à última etapa ou geradas in situ. Na última etapa da rota sintética foram testadas diferentes metodologias de síntese: a partir do 2- pirazinocarboxilato de metila usando carbonato de potássio em DMF; a partir do ácido pirazinóico empregando HOBt/EDC em DMF ou DCC em diclorometano, e, a partir do cloreto de 2-pirazinoíla utilizando K2CO3 em THF ou K2CO3/cetrimida em DMF. Dentre as metodologias testadas a utilização das benzilpiperazinas na forma de base livre com o cloreto de 2-pirazinoíla em diclorometano e trietilamina foi a que se mostrou mais eficiente, levando aos produtos com rendimentos que variaram 11-30%. Ao todo foram obtidos 26 intermediários e 8 derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperaziníco, caracterizados por métodos espectrométricos e espectroscópicos. Também foi possível isolar e caracterizar 2 subprodutos de síntese, e posteriormente foi verificado que eram subprodutos descritos na literatura. Os intermediários benzilpiperazínicos foram avaliados quanto à atividade antimicobacteriana e não apresentaram atividade nas concentrações testadas. As moléculas finais serão avaliadas biologicamente frente a cepas do Mycobacterium tuberculosis.
2019-01-01T00:00:00ZDesenvolvimento de método de dissolução em meio biorrelevante para comprimidos de efavirenz e correlação in vitro-in vivoSilva, Thalita Martins dahttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/480262021-07-07T05:01:24Z2019-01-01T00:00:00ZDesenvolvimento de método de dissolução em meio biorrelevante para comprimidos de efavirenz e correlação in vitro-in vivo
Silva, Thalita Martins da
O efavirenz (EFV), fármaco classe II do sistema de classificação biofarmacêutica, possui absorção oral limitada pela solubilidade e dissolução in vivo. Os ensaios de dissolução são a principal ferramenta de avaliação do comportamento do fármaco in vivo, principalmente para os fármacos pouco solúveis. Entretanto, faz-se necessário que esses sejam preditivos e discriminativos. A utilização de meios de dissolução biorrelevantes tem sido descrita como mais efetiva no desenvolvimento de ensaios correlacionáveis com o comportamento in vivo, quando comparados aos meios de dissolução compendiais. O desenvolvimento do EFV por Farmanguinhos só foi possível a partir da utilização de um ensaio de dissolução capaz de discriminar as formulações propostas, visto que os métodos compendiais não foram positivos nesse aspecto. O presente trabalho teve como proposta o desenvolvimento de um método de dissolução preditivo do desempenho in vivo do EFV pela utilização de meios de dissolução biorrelevantes, estabelecimento uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV) utilizando o programa GastroPlusTM. O estudo da solubilidade mostrou que os tensoativos presentes nos meios biorrelevantes são capazes de promover a solubilização micelar do EFV, levando a valores mais elevados quando comparados à solubilidade aquosa. Assim, a dissolução nos meios biorrelevantes apresentou maior quantidade dissolvida de fármaco nos meios que simulam o estado alimentado do intestino, devido à saturação atenuada do fármaco nesses meios e à sua liberação gradual. Uma correlação de nível A foi obtida para o meio de dissolução FeSSIF-V2 utilizando o modelo tricompartimental de Loo-Riegelman (r² = 0,99). A concentração plasmática simulada em FeSSIF-V2 indica que este pode ser considerado um meio de dissolução preditivo do comportamento in vivo do EFV. A simulação da biodisponibilidade gastrointestinal e a CIVIV obtida para comprimidos de liberação imediata indicam que o GastroPlus é uma valiosa ferramenta in silico para o desenvolvimento e aprimoramento de formulações com fármacos pouco solúveis.
2019-01-01T00:00:00ZPanorama dos Antivirais de Ação Direta (AAD) para tratamento da hepatite C e identificação dos medicamentos de interesse para monitoramento com foco na produção nacionalSilva, Cristiane Ribeiro dahttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/480252023-08-01T19:55:36Z2020-01-01T00:00:00ZPanorama dos Antivirais de Ação Direta (AAD) para tratamento da hepatite C e identificação dos medicamentos de interesse para monitoramento com foco na produção nacional
Silva, Cristiane Ribeiro da
As hepatites virais ganharam destaque no contexto da saúde global após serem tratadas como prioridade de saúde em 2015, quando o combate à doença foi incluído nos Objetivos do Desenvolvimento Sustentável (ODS). Para eliminação da hepatite C, de prevalência de 1% na população mundial, foram estabelecidas as metas de redução de 90% na sua incidência e de 65% na mortalidade. Entretanto, essas metas só puderam ser almejadas após a introdução no mercado dos AAD (Antivirais de Ação Direta), que resultam em altas taxas de cura em terapias totalmente orais, num período de 12 semanas. Em consequência disso, os AAD foram incluídos na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) e medicamentos inovadores de alto custo foram incorporados nos sistemas de saúde dos países, em meio a concorrência entre empresas farmacêuticas para preencher esse nicho de mercado. Os AAD integraram a lista de produtos estratégicos em 2017 visando parcerias público privadas para desenvolvimento produtivo e abastecimento do mercado interno, as quais encontram-se em curso. O estudo por meio de práticas de inteligência competitiva utilizando bases de dados gratuitas ou com acesso público em instituições de ensino e pesquisa no país, buscou traçar um panorama dos AAD para tratamento da hepatite C e observar tendências de regimes terapêuticos mirando o horizonte de curto a médio prazo, que possam impactar o mercado nacional e o SUS. A partir do levantamento de AAD lançados entre 2011 e 2019, e daqueles que se encontram em estágios clínicos avançados, foram identificados os agentes AAD de interesse para vigilância tecnológica e ações para consecução de políticas públicas que possibilitem a produção nacional. Foi possível concluir que a curto e médio prazo é provável que ocorram alterações nas diretrizes da OMS e nos protocolos para tratamento da hepatite C, após a introdução no mercado de novas tecnologias que hoje encontram-se em estágios finais de desenvolvimento. A epidemia em países de baixa e média renda não está totalmente controlada e, por ser uma doença crônica, novos picos de detecção de hepatite C podem surgir em meados desse século em populações negligenciadas, infectadas por genótipos de maior virulência e para os quais os medicamentos atualmente disponíveis possivelmente se tornarão ineficazes. Assim, a adoção de instrumentos para monitoramento do ciclo de vida das tecnologias demonstra ser de grande importância para os laboratórios nacionais, especialmente para sustentabilidade dos LFO.
2020-01-01T00:00:00Z